Лаборатория ГЕННОЙ ТЕРАПИИ

Заведующий лаборатории - Сергей Сергеевич ЛАРИН, к.б.н., larin@igb.ac.ru

Сотрудники и аспиранты лаборатории генной терапии:

ГЕОРГИЕВ Георгий Павлович – главный научный сотрудник, советник РАН, академик, профессор, д.б.н.

КИБАРДИН Алексей Владимирович – старший научный сотрудник, к.б.н.

ЛЫСЮК Елена Юрьевна – старший научный сотрудник, к.б.н.

ЗАХАРОВА Елена Сергеевна – старший научный сотрудник, к.б.н.

ЛУКАШИНА Марина Игоревна – старший научный сотрудник, к.б.н.

ПОСВЯТЕНКО Александра Викторовн – младший научный сотрудник, к.б.н.

КУЛИКОВА Ксения Валерьевна – младший научный сотрудник, к.б.н.

КАЗИЛО Нина Андреевна – младший научный сотрудник

СКОРОДУМОВА Любовь Олеговна – младший научный сотрудник

Tel.: 7(499)135-99-70 Fax: 7(499)135-41-05
E-mail: larin@igb.ac.ru

Основное направление исследований:

  • Генная терапия злокачественных новообразований

  • Разработка новых методов и средств комбинированной биотерапии и иммунотерапии опухолей

  • Изучение механизмов противоопухолевого иммунитета

  • Изучение механизмов опухолевого неоангиогенеза и метастазирования

Клинические испытания противоопухолевых вакцин на основе
генетически модифицированных опухолевых клеток.

Бережной А.Е., Захарова Е.С., Лукашина М.И., Ларин С.С.

Ранее в целом ряде мышиных моделей нами была продемонстрирована высокая эффективность противоопухолевой вакцинации генетически модифицированными опухолевыми клетками, секретирующими мышиный белок Tag7/PGRP-S, являющийся медиатором врожденного иммунитета. Были изучены клеточные механизмы Tag7 индуцированного противоопухолевого иммунного ответа. Оказалось, что стимуляция эволюционно более древнего и консервативного врожденного иммунитета является залогом успешной вакцинопрофилактики опухолевого роста и может быть использована в терапевтических целях. Данные результаты послужили основой для проведения клинических испытаний сначала аутологичных, а затем и аллогенных противоопухолевых вакцин на основе генетически модифицированных опухолевых клеток.

В настоящее время продолжается вторая фаза клинических испытаний аллогенных генноклеточных вакцин совместно с клиниками Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина в Москве и НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в Санкт-Петербурге.

Разработка комбинированных методов биотерапии опухолей.
Бережной А.Е., Володина Е.В., Островская А., Захарова Е.С., Ларин С.С.

Особый интерес исследователей сосредоточен на создании методов комбинированной биотерапии опухолей, направленных против различных патогенетических звеньев формирования опухоли. Например, вакцинотерапия, направленная на активацию цитотоксических Т лимфоцитов в комплексе с антиангиогенной терапией. В частности в нашей лаборатории проводятся исследования направленные на сочетанное применение генноклеточных вакцин и различных форм природных ингибиторов ангиогенеза, таких как ангиостатин и эндостатин.

Изучение механизмов противоопухолевого иммунитета.
Бережной А.Е., Володина Е.В., Островская А.С., Чернышева А.Д.,
Кибардин А.В., Ларин С.С.

Важным вопросом при разработке новых средств иммунотерапии опухоли является понимание молекулярных механизмов противоопухолевого иммунного ответа и ускользания опухоли от иммунного надзора. Интересы нашей лаборатории сосредоточены на изучении роли лигандов ингибиторных рецепторов в маскировке опухолевых клеток от цитотоксических функций естественных киллеров и цитотоксических Т лимфоцитов. В частности нашы интересы сосредоточены на изучении экспрессии двух молекул, являющихся лигандами NKG2A и PD1 рецепторов лимфоцитов, HLA-E и B7-H1 соответственно. Мы обнаружили экспрессию обоих молекул опухолевыми клеточными линиями различного происхождения и продемонстрировали роль данных лигандов в ингибировании цитотоксических функций естественных киллеров. Ведется разработка рекомендаций по изменению схем иммунотерапии злокачественных опухолей с учетом статуса экспрессии HLA-E и B7-H1 опухолью.

Изучение механизмов взаимодействия между опухолью и стромой,
опухолевого неоангиогенеза и метастазирования.

Кошелев Ю.А., Посвятенко А.В., Кибардин А.В.

Известно, что формирование и развитие опухоли является результатом нарушений в многообразных сигнальных каскадах, регулирующих процессы жизнедеятельности нормальных клеток. Целый ряд различных сигнальных путей находится в разобщенном состоянии при злокачественной трансформации. Одним из самых мощных сигнальных каскадов, который регулирует ранние процессы в эмбриональном развитии и часто активирован при злокачественной трансформации, является Wnt сигнальный путь. Кроме того, Wnt сигнальный путь регулирует такие важные свойства клеток как полярность и миграционную активность, что особенно важно при взаимодействии опухолевых клеток с окружающими стромальными элементами и метастазировании. В настоящее время показано, что экспрессия лигандов, активирующих неканонический сигнальный путь Wnt, коррелирует с агрессивностью поведения опухолевых клеток и является одной из перспективных мишеней для противоопухолевой терапии. Для изучения функциональной важности отдельных элементов данного сигнального пути и разработки и тестирования новых средств терапии создается модельная система, позволяющая избирательно анализировать функции различных звеньев сигнального пути in vitro/ in vivo.

Еще одним объектом иccледования является белок Mts1/S100A4. Ранее в ряде работ, проводимых в ИБГ РАН был, клонирован и охарактеризован ген млекопитающих Mts1/S100A4, чья экспрессия коррелировала с высоким метастатическим потенциалом опухолевых клеток. В настоящий момент известно, что белок Mts1 участвует в стимуляции опухолевого неоангиогенеза и его продукция клетками опухолевой стромы является важным моментом формирования опухоли. Однако, молекулярные механизмы, за счет которых происходит усиление Mts1 индуцированное усиление инвазивности опухолевых клеток до сих пор достоверно не известны. В настоящее время мы занимаемся поиском молекулярных партнеров взаимодействующих с белком Mts1. Наиболее перспективными кандидатами на эту роль выглядят белки септинового семейства, а именно Sep2, Sep6, Sep7, Sep11.

Создание наноантител для ингибирования патологического неоангиогенеза,
индуцированного фактором роста эндотелия сосудов

Кибардин А.В., Захарова Е.С., Ларин С.С.
(в сотрудничестве с лаб. молекулярной онкогенетики, зав. лаб. И.В. Коробко, и
группой эпигенетических механизмов регуляции активности генов, рук. группы С.В. Тиллиб, ИБГ РАН)

Подробное описание проводимых исследований приведено на странице группы эпигенетических механизмов регуляции активности генов ИБГ РАН.

Публикации 2006-2007 г.г.

2002:

  1. Chernysheva AD, Kirou KA, Crow MK. T cell proliferation induced by autologous non-T cells is a response to apoptotic cells processed by dendritic cells. J Immunol. 2002 Aug 1;169(3):1241-50.

2003:

  1. Kibardin AV, Mirkina II, Baranova EV, Zakeyeva IR, Georgiev GP, Kiselev SL. The differentially spliced mouse tagL gene, homolog of tag7/PGRP gene family in mammals and Drosophila, can recognize Gram-positive and Gram-negative bacterial cell wall independently of T phage lysozyme homology domain. J Mol Biol. 2003 Feb 14;326(2):467-74
  2. Данилов А.О., Ларин С.С., Данилова А.Б., Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Киселев С.Л., Барчук А.С., Анисимов В.В., Гафтон Г.И., Кочнев В.А., Хансон К.Р. (2003) Оптимизация метода приготовления вакцин на основе аутологичных генетически одифицированных опухолевых клеток для лечения больных диссеминированной меланомой кожи. Рос. Биотер. Журнал 2(3): 47-53
  3. Kibardin AV, Mirkina II, Zakeeva IR, Baranova EV, Georgiev GP, Kiselev SL. Expression analysis of proteins encoded by genes of the tag7/tagL (PGRP-S,L) family in human peripheral blood cells Genetika. 2003 Feb;39(2):244-9
  4. Koshelev YA, Kiselev SL, Georgiev GP. Interaction of the S100A4 (Mts1) protein with septins Sept2, Sept6, and Sept7 in vitro. Dokl Biochem Biophys. 2003 Jul-Aug;391:195-7.

2004:

  1. Larin S.S., Georgiev G.P., Kiselev S.L. (2004) Gene transfer approaches in cancer immunotherapy. Gene Ther. 2004 Oct;11 Suppl 1:S18-25
  2. Larin S.S., Korobko EV, Kustikova OS, Borodulina OR, Raikhlin NT, Brisgalov IP, GP Georgiev GP, Kiselev SL (2004) Immunotherapy with autologous tumor cells engineered to secrete Tag7/PGRP, innate immunity recognition molecule. J. Gene Med. 6(7): pp798-808.
  3. Данилов А.О., Ларин С.С., Данилова А.Б., Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Киселев С.Л., Туркевич Е.А., Барчук А.С., Анисимов В.В., Гафтон Г.И., Кочнев В.А., Хансон К.Р. (2004) Усовершенствование метода приготовления аутологичных модифицированных противоопухолевых вакцин для активной специфической иммунотерапии больных диссеминированными солидными опухолями. Вопр. онкол. 50(2): pp. 219-27
  4. Моисеенко В.М., Данилов А.О., Балдуева И.А., Данилова А.Б., Тюкавина Н.В., Ларин С.С., Киселев С.Л., Орлова Р.В., Семенова А.И., Туркевич Е.А., Щелкина Л.А., Анисимов В.В., Гафтон Г.И., Кочнев В.А., Барчук А.С., Канаев С.В., Хансон К.Р. Георгиев Г.П. (2004) I-II фаза клинической оценки эффективности генотерапии на основе аутологичных опухолевых клеток, модифицированных геном tag7 у больных диссеминированными солидными опухолями. Вопр. онкол. 50(3): pp 293-303
  5. Pryzhkova MV, Zakeeva IR, Kibardin AV, Georgiev GP, Kiselev SL. Use of genetically modified embryonic stem cells for creating transgenic animals. Genetika. 2004 Mar;40(3):311-5

2005:

  1. Moiseyenko VM, Danilov AO, Baldueva IA, Danilova AB, Tyukavina NV, Larin SS, Kiselev SL, Orlova RV, Anisimov VV, Semenova AI, Shchekina LA, Gafton GI, Kochnev VA, Barchuk AS, Kanaev SV, Hanson KP, Georgiev GP. Phase I/II trial of gene therapy with autologous tumor cells modified with tag7/PGRP-S gene in patients with disseminated solid tumors: miscellaneous tumors. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):162-8.
  2. Михайлова И.Н., Лукашина М.И., Барышников А.Ю., Морозова Л.Ф., Бурова О.С., Палкина Т.Н., Козлов А.М., Голубева В.А., Черемушкин Е.А., Дорошенко М.Б., Демидов Л.В., Киселев С.Л., Ларин С.С., Георгиев Г.П. Клеточные линии меланомы – основа для создания противоопухолевых вакцин. Вестник Российской АМН. 2005; (7):37-40
  3. Zakharova ES, Pryzhkova MV, Kibardin AV, Ermolkevich TG, Kadulin SG, Gnuchev NV, Kiselev SL. Transcription and mRNA splicing of the human lactoferrin gene controlled by the regulatory region of the bovine alphaS1 casein gene in the mammary gland of transgenic mice and in mouse embryonic stem cells Genetika. 2005 Mar;41(3):299-30

2006:

  1. Kibardin A, Ossipova O, Sokol SY. Metastasis-associated kinase modulates Wnt signaling to regulate brain patterning and morphogenesis. Development. 2006 Aug;133(15):2845-54.
  2. Kibardin A, Karpova T, Sapenko T, Vazquez-Boland JA, Kiselev S, Ermolaeva S. Mammalian peptidoglycan recognition protein TagL inhibits Listeria monocytogenes invasion into epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 Mar;46(2):284-90.
  3. Joncker NT, Marloie MA, Chernysheva A, Lonchay C, Cuff S, Klijanienko J, Sigal-Zafrani B, Vincent-Salomon A, Sastre X, Lantz O. Antigen-independent accumulation of activated effector/memory T lymphocytes into human and murine tumors. Int J Cancer. 2006 Mar 1;118(5):1205-14.
  4. Бережной А.Е., Сапрыкина Н.С., Барышников А.Ю., Ларин С.С., Козлов А.М. Изучение противоопухолевой активности вакцин на основе генетически модифицированных опухолевых клеток, секретирующих ГМ-КСФ. (2006) Российский Биотерапевтический Журнал, 2006; 5(4): 47-53
  5. Бережной А.Е., Закеева И.Р., Кибардин А.В., Чернышева А.Д., Моисеенко В.М., Данилов А.О., Демидов Л.В., Барышников А.Ю., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2006) Анализ экспрессии молекул HLA-E в клетках меланомы человека. Российский Биотерапевтический Журнал, 2006; 5(3): 66-71

2007:

  1. Kuznetsova E.B., Kekeeva T.V., Larin S.S., Zemlyakova V.V., Khomyakova A.V., Babenko O.V., Nemtsova M.V., Zaletayev D.V., Strelnikov V.V. (2007) Methylation of the BIN1 gene promoter CpG island associated with breast and prostate cancer. J Carcinog. 6: 9.
  2. Закеева И.Р., Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2007) Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их роль в противоопухолевом иммунитете. Вопросы онкологии. 53: 140-149.
  3. Кузнецова Е.Б., Кекеева Т.В., Ларин С.С., Землякова В.В., Бабенко О.В., Немцова М.В., Залетаев Д.В., Стрельников В.В. (2007) Новые маркеры метилирования и экспрессии генов при раке молочной железы. Молекулярная биология. 41: 624-633.

2008:

  1. Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Козлов А.М., Ларин С.С. (2008) Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы. Вопросы онкологии. 54: 669-683.
  2. Бережной А.Е., Вайнсон А.А., Касаткина Н.Н., Хохлова О.А., Островская А.С., Володина Е.В., Барышников А.Ю., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2008) Высокие дозы гамма-облучения усиливают экспрессию трансгена, находящегося под контролем раннего цитомегаловирусного промотера, в стабильно трансфицированных опухолевых клетках. Молекулярная биология. 42: 1-9.
  3. Посвятенко А.В., Кибардин А.В., Кошелев Ю.А., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2008) Новая модельная система на основе генетически модифицированной клеточной линии карциномы кишечника мыши С26, позволяющая проведение быстрой in vivo оценки биологических эффектов экспрессии отдельных генов. Молекулярная медицина. 5: 34-37.
  4. Георгиев Г.П., Гнучев Н.В., Ларин С.С., Сащенко Л.П. (2008) Вакцинотерапия опухолей модифицированными геном tag7 опухолевыми клетками. Молекулярная медицина. 4: 3-8.
  5. Кошелев Ю.А., Георгиев Г.П., Кибардин А.В. (2008) Функции белка MTS1 (S100A4) в нормальных и опухолевых клетках. Генетика. 44: 149-162.

2009:

  1. Бережной А.Е., Чернышева А.Д., Закеева И.Р., Данилова А.Б., Данилов А.О., Моисеенко В.М., Geraghty D., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Кибардин А.В., Ларин C.C. (2009) Индукция экспрессии молекулы HLA-E на поверхности опухолевых клеток интерфероном-гамма приводит к защите опухолевых клеток от цитотоксического действия лимфоцитов. Вопросы онкологии. 55: 224-229.

2010:

  1. Ilina E.S., Khodyreva S.N., Berezhnoy A.E., Larin S.S., Lavrik O.I. (2010) Tracking Ku antigen levels in cell extracts with DNA containing abasic sites. Mutat. Res. 685: 90-96.

2011:

  1. Куликова К.В., Посвятенко А.В., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Кибардин А.В., Ларин С.С. (2011) Внутриядерная локализация b-катенина не может считаться достаточным условием для активности канонического сигнального пути Wnt в клеточных линиях меланомы человека. Молекулярная биология. 45: 884-891.
  2. Захарова Е.С., Казило Н.А., Стефанов Д.Н., Синицына М.Н., Ковригина А.М. (2011) Генетические основы разнообразия репертуара иммуноглобулинов в приложении к диагностике клональности В-клеточных лимфоидных популяций. Генетика. 47: 752-764.
  3. Kulikova K., Kibardin A., Gnuchev N., Georgiev G., Larin S. (2011) Dual Function of Wnts in Human Cutaneous Melanoma. In the book “Melanoma/Book 1”, ISBN 978-953-307-293-7. 243-268.

2012:

  1. Скородумова Л.О., Мураев А.А., Володина Е.В., Иванов С.Ю., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2012) Молекулярные маркеры риска злокачественной трансформации лейкоплакии слизистой оболочки полости рта. Вопросы онкологии. 58: 327-332.
  2. Скородумова Л.О., Мураев А.А., Захарова Е.С., Шепелев М.В., Коробко И.В., Задеренко И.А., Иванов С.Ю., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2012) Изучение экспрессии раково-тестикулярных генов в образцах лейкоплакии и плоскоклеточного рака слизистой полости рта. Вопросы онкологии. 58: 486-492.
  3. Посвятенко А.В., Куликова К.В., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Кибардин А.В., Ларин С.С. (2012) Функциональные свойства новой изоформы лиганда Wnt11, экспрессирующейся в клетках линии карциномы кишечника человека HT29. Молекулярная биология. 46: 129-138.
  4. Куликова К.В., Кибардин А.В., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2012) Cигнальный путь Wnt и его значение для развития меланомы. Современные технологии в медицине. 3: 107-112.
  5. Тиллиб С.В., Иванова Т.И., Лысюк Е.Ю., Ларин С.С., Кибардин А.В., Коробко Е.В., Вихрева П.Н., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Коробко И.В. (2012) Наноантитела для детекции и блокирования биологической активности фактора роста эндотелия сосудов А165 человека. Биохимия. 77: 809-817.
  6. Мураев А.А., Иванов С.Ю., Артифексова А.А., Рябова В.М., Володина Е.В., Полякова И.Н. (2012) Изучение биологических свойств нового остеопластического материала на основе недеминерализованного коллагена, содержащего фактор роста эндотелия сосудов при замещении костных дефектов. Современные технологии в медицине. 1: 21-26.
  7. Мураев А.А., Иванов С.Ю., Рябова В.М., Артифексова А.А., Володина Е.В., Полякова И.Н. (2012) Токсичность и биологическая активность нового костезамещающего материала на основе недеминерализованного коллагена, содержащего фактор роста эндотелия сосудов. Современные технологии в медицине. 3: 19-25

2013:

  1. Raetz M, Kibardin A, Sturge CR, Pifer R, Li H, Burstein E, Ozato K, Larin S, Yarovinsky F. (2013) Cooperation of TLR12 and TLR11 in the IRF8-Dependent IL-12 Response to Toxoplasma gondii Profilin. J Immunol. 191:4818-4827
  2. Скородумова Л.О., Мураев А.А., Володина Е.В., Иванов С.Ю., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. (2013) Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта: классификация, гистопатология, методы диагностики и лечения. Вопросы онкологии. 59: 548-554.
  3. Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Лысюк Е.Ю. (2013) Изменение уровня ангиогенных факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией. Современные технологии в медицине. 5: 91-96.

2014:

  1. Макаров О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Копылова Ю.В., Джохадзе Л.С. (2014) Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии и плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2014. № 12. С. 64-70.

2015:

  1. Egorova K.S., Seitkalieva M.M., Posvyatenko A.V., Ananikov V.P. (2015) An unexpected increase of toxicity of amino acid-containing ionic liquids. Toxicology Research. 4: 152-159.
  2. Egorova K.S., Seitkalieva M.M., Posvyatenko A.V., Khrustalev V.N., Ananikov V.P. (2015) Cytotoxic Activity of Salicylic Acid-Containing Drug Models with Ionic and Covalent Binding. ACS Med. Chem. Lett. 6: 1099-1104.

RU   EN

Поиск

на сайте

в Яндекс

Полезные ссылки

ФАНО

РАН

Совет по науке и образованию

Минобрнауки

Российский Фонд Фундаментальных Исследований

Российский Научный Фонд

eLIBRARY.RU

Классическая и молекулярная биология

Наука и технологии России

Постнаука

N+1

Научная Россия

Элементы

Биомолекула

Мой геном

Blastim

Biohab

Телеканал Наука 2.0

Очевидное-невероятное

Фестиваль науки

Трансгенные животные в фарминдустрии

Практическая молекулярная биология

Biocompare

Подписка на новости

Институт биологии гена РАН